Cutaan leiomyoom van de tepel: ook denken aan hereditaire leiomyomatose en niercelcarcinoom

Achtergrond

Cutaan leiomyoom is een weinig voorkomende, goedaardige tumor van het gladde spierweefsel. De exacte incidentie is onbekend (1). Het kan gepaard gaan met lokale pijnklachten. Leiomyomen worden opgedeeld in 3 typen: piloleiomyoom, angioleiomyoom en genitaal leiomyoom. Het piloleiomyoom en angioleiomyoom gaan uit van het gladde spierweefsel van respectievelijk de m. arrector pilorum van het haartalgkliercomplex en de arteriële en veneuze vaatwand. Het genitaal leiomyoom, dat voortkomt uit het gladde spierweefsel van het scrotum, de penis en de vulva, is het minst voorkomend (2). Een leiomyoom van de tepel, uitgaande van het areolair erectiel glad spierweefsel, is zeldzaam. In de literatuur wordt het vaak als genitaal leiomyoom geclassificeerd, terwijl het histologisch meer overeenkomt met het piloleiomyoom en beter als een apart type beschouwd kan worden (2-5).

 Bij multipele cutane leiomyomen moet men bedacht zijn op het syndroom van hereditaire leiomyomatose en niercelcarcinoom, of "hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma" (HLRCC). Hierbij treedt er naast leiomyomen van de huid en uterus ook niercelcarcinoom op (2, 6).

 Bij multipele cutane leiomyomen moet men bedacht zijn op het syndroom van hereditaire leiomyomatose en niercelcarcinoom, of "hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma" (HLRCC).

 Casus

Een 42-jarige vrouw kwam op het spreekuur dermatologie vanwege een nodulus op de rechtertepel sinds 2 jaar, gepaard gaande met pijnklachten. De patiënte beschreef het als een sterke pijn die opkomt bij wrijving of koude. Er waren ook klachten van droogheid en kloven aan de tepel. De patiënt had reeds lanolinecrème gesmeerd.

 Klinisch was er een duidelijke asymmetrie van beide tepels (fig. 1A en 1B). De rechtertepel was hard en nodulair opgezet met een gelige hyperkeratotische crusta (fig. 1A).

Fig. 1: Klinische foto’s van tepel bilateraal uit patiëntendossier. A: Rechter tepel met hyperkeratotische korst waarmee patiënte zich aanboode op het spreekuur. B: Linker, niet-aangedane tepel. Foto uit patiëntendossier.

 Differentiaaldiagnose

Er bestaat een brede differentiaaldiagnose voor pijnlijke cutane noduli. Ten eerste moet, als het letsel zich op de tepel bevindt, de ziekte van Paget uitgesloten worden (8). Deze heeft klinisch echter eerder een erythematosquameus of erosief-crusteus uitzicht (9). Een cutaan leiomyoom kan in zeldzame gevallen evolueren naar een leiomyosarcoom. Dit presenteert zich met een grote of toenemende diameter, ulceratie, onregelmatige vorm en/of toenemende pijn (10). Bij pijnlijke cutane nodi moeten de volgende cutane tumoren ook opgenomen worden in de differentiaaldiagnose: eccrien spiradenoom, neuroom, dermatofibroom, angiolipoom, neurilemmoom, endometrioom, glomustumor, granulaire celtumor en fibromatosis. Andere niet-pijnlijke tumoren zijn een trichoepithelioom, lipoom, cylindroom, eccrien poroom, angiofibroom, tubereuze sclerose of fibroadenoom (1, 11). Ter aanvulling van het diagnostisch landschap kan er nog gedacht worden aan een steatocystoom, dermale naevus, keloïd, epidermoïd cyste, neurofibroom, myoid hamartoom, myoepithelioom of een liposarcoom (1, 2, 6, 9, 11). Het onderscheid tussen de differentiaaldiagnoses moet histologisch gemaakt worden.

 Verloop van de casus

Er werd een punchbiopsie van de rechtertepel genomen. Anatomopathologisch onderzoek toonde dermaal een proliferatie van door elkaar lopende bundels spoelvormige cellen met eosinofiel cytoplasma en een sigaarvormige kern. Er werd geen significante cytonucleaire atypie, necrose en/of mitose herkend. In de tumor liggen melkklierafvoergangen ingesloten (fig. 2A en 2B). De tumor was positief voor desmine en SMA (fig. 2C en 2D).

Fig. 2: Histologische beelden biopt. A-B: Histopathologische beelden van hematoxyline-eosinekleuring. C-D: Immunohistochemische kleuring voor gladdespieractine (smooth muscle actin; SMA). E-F: Immunohistochemische kleuring voor fumaraathydratase (FH).

Immunohistochemische fumaraathydratase-kleuring was positief; dus geen verlies van fumaraathydratase-expressie (fig. 2E en 2F). Kleuring voor Ki-67 toonde geen significant verhoogde proliferatie-activiteit in het glad spierweefsel. 

Volgens de richtlijnen moet er genetische testing voor HLRCC aangeboden worden bij klinisch vermoeden van HLRCC (zie verder) of bij een positieve familiale anamnese voor HLRCC (9). In deze specifieke casus was de familiale anamnese negatief. Hoewel de patiënte niet aan de voorwaarden voldeed, werd er toch samen met haar  besloten om in de toekomst genetische testing in te plannen. Op het moment van publicatie was dit resultaat nog niet gekend.

Een echografie van het abdomen toonde geen tumoren ter hoogte van de nieren en geen grote leiomyomen ter hoogte van de uterus. De bijkomende transvaginale echografie bij de gynaecoloog was geruststellend.

Therapeutisch werd een excisie geadviseerd, maar de patiënte wenste uitsluitend klinische opvolging.

Bespreking

Cutane leiomyomen zijn klinisch vaste, gladde, huidkleurige tot erythemateuze of gehyperpigmenteerde papuleuze noduli van 2 tot 20 mm; solitair of gegroepeerd. Ze verschijnen vooral op de extensorzijde van de ledematen, op de romp, op het gelaat en in de nek (10). Ongeveer 90% van deze letsels geven jeuk of pijn, spontaan of geïnduceerd door koude blootstelling, direct contact, emoties of druk (1, 6).

Dermatoscopisch lijken ze het meeste op dermatofibromen met een gehypopigmenteerd centrum en een perifeer bruin- of rooskleurig reticulair pigmentnetwerk. Het bleke centrum is structuurloos of bevat bewolkte witte gebieden die te verklaren zijn door de proliferatie van gladde spiercellen en collageen. Soms zijn er vasculaire structuren te zien (1, 12).

Leiomyomen van de tepel komen vaker voor bij vrouwen van middelbare leeftijd dan bij mannen, met een geslachtsratio (V:M) van 3:1 (11, 13). De genitale leiomyomen zijn meestal solitaire, pijnloze letsels (6). Leiomyomen van de tepel worden meestal wel als pijnlijk beschreven; in de studie van Marcoval et al. werd 30% van de leiomyomen aan de tepel als pijnlijk gerapporteerd (7). Onze patiënt had eveneens pijnklachten aan de tepel bij koude of wrijving. Er is meestal geen afscheiding uit de tepel noch tepelretractie (11). Een punchbiopsie is nodig om de diagnose van cutaan leiomyoom te stellen.

Anatomopathologisch onderzoek met een positieve immunohistochemische kleuring voor gladdespieractine (smooth muscle actin; SMA) en desmine (2, 11) bevestigt de diagnose van cutaan leiomyoom.

Immunohistochemische screening voor HLRCC bestaat uit het aantonen van een negatieve kleuring voor fumaraathydratase (FH), wat indicatief is voor een mutatie en verlies van expressie van dit enzym en bijgevolg aanwezigheid van intracellulaire accumulatie van S-(2-succino)-cysteïne (2SC) in het leiomyoom (2).

Immunohistochemische kleuring voor FH in cutane leiomyomen bij patiënten met HLRCC heeft een sensitiviteit van 70-83% en een specificiteit van 75-97,6% (5, 14). Een positieve kleuring voor 2SC  heeft een sensitiviteit van 83-92% en een specificiteit van 67-75%;  de commerciële beschikbaarheid van deze kleuring is echter beperkt (15). Immunohistochemische kleuring als triagetool voor dure genetische testing voor HLRCC bij nieuwe diagnoses van cutaan leiomyoom werd voorgesteld (5, 14). Een diagnose van multipele cutane leiomyomen wijst evenwel op een hoge waarschijnlijkheid van HLRCC en is dus sensitief genoeg om direct genetische testing uit te voeren (5, 7, 14). In de studie van Marcoval et al. werd de diagnose van HLRCC bij 72,73% van de patiënten met multipele piloleiomyomen bevestigd (7). Er dient in de toekomst verder onderzoek te gebeuren naar de associatie tussen FH en 2SC en HLRCC bij solitaire cutane leiomyomen (14, 15). Ouchene et al. stellen voor om een solitair cutaan leiomyoom met negatieve FH-kleuring bij de majeure criteria voor HLRCC te voegen (16).

De definitieve diagnose van HLRCC wordt gesteld bij het aantonen van een germlinevariant in het fumaraathydratasegen door genetische testing.

Het "lifetime"-risico op niercelkanker bij dragers van de fumaraathydratasemutatie is 15-20% (9). Aangezien dit agressieve tumoren zijn met een hoog potentieel om te metastaseren is het belangrijk om de diagnose van HLRCC uit te sluiten of te bevestigen (7).

Volgens de richtlijnen moet genetische testing voor HLRCC worden overwogen wanneer er meerdere cutane leiomyomen aanwezig zijn waarvan minstens 1 histologisch bevestigd is. Dit geldt als majeur criterium. Bij een positieve familiale voorgeschiedenis van HLRCC of wanneer 2 of meer van volgende mineure criteria aanwezig zijn, wordt genetische testing eveneens aanbevolen: een solitair cutaan leiomyoom én een familiale voorgeschiedenis van HLRCC, ernstige symptomatische uteriene fibromen voor de leeftijd van 40 jaar, type II papillaire renale celkanker voor de leeftijd van 40 jaar, of een eerstegraadsfamilielid dat aan één van de bovenstaande majeure en mineure criteria voldoet.

Tevens kan het voorkomen van ernstige symptomatische uteriene leiomyomen voor de leeftijd van 40 jaar in tweedegraads familieleden ook relevant zijn (6, 9, 17).

Besluit

Het cutaan leiomyoom is een zeldzame, goedaardige tumor van het gladde spierweefsel. Het is te herkennen aan solitaire of multipele, vaak pijnlijke, vaste, huidskleurige of erythemateuze, papuleuze noduli. De diagnose wordt gesteld door middel van een punchbiopsie en anatomopathologisch onderzoek met immunohistochemische kleuring voor gladde spieractine (smooth muscle actin; SMA) en desmine. Een negatieve fumaraathydratasekleuring en positieve S-(2-succino)-cysteïnekleuring kan een fumaraathydratasemutatie aantonen. Bij verdenking op hereditaire leiomyomatose en niercelcarcinoom is genetische testing aangewezen om tijdig screening te doen naar niercelcarcinoom  , zowel bij de  patiënt zelf als bij diens familie.

Dankwoord

Wij danken patholoog Isabelle Lambert (labo Dermpat) voor de interpretatie en het ter beschikking stellen van de histologische beelden.

Mededelingen

Belangenconflict

De auteurs vermelden geen belangenconflict.

Financiële ondersteuning

Er werd geen financiële ondersteuning ontvangen voor dit manuscript.

Aansprakelijkheid en copyright

Hierbij verklaren alle auteurs akkoord te gaan met de opgelegde regels in verband met aansprakelijkheid en copyright.

Patiënttoestemming

Een geschreven geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt/patiënte/patiënten ter publicatie van deze gevalsbespreking.

Affiliaties

A.L. Jakers (1), D. Van Den Daele (2), G. Voet (3, 4)

(1) Arts-assistent, Clinique Dermatologie Gent.

(2) Huisarts, Clinique Dermatologie Gent.

(3) Dermatoloog, Clinique Dermatologie Gent.

(4) Correspondentieadres: G. Voet, Clinique Dermatologie Gent, Hippoliet Lippensplein 24A, 9000 Gent; e-mailadres: griet.voet@dermatologiegent.be.

English abstract

Cutaneous leiomyoma of the nipple and exclusion of hereditary leiomyomatosis renal cell cancer

Cutaneous leiomyomas are rare, benign tumors of the smooth muscle tissue. Leiomyomas present as firm, smooth, skin-colored to erythematous or hyperpigmented papulonodular lesions from 2 to 20 mm; solitary or grouped. They are often associated with itchiness or pain. Multiple cutaneous leiomyomas can be associated with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC). This syndrome constitutes a predisposition for cutaneous leiomyomas, uterine leiomyomas and renal cell carcinomas. The combination of only cutaneous and uterine leiomyomas is called Reed’s Syndrome.

We discuss the case of a 42-year-old female with a painful nodulus on the right nipple for 2 years. Positive immunohistochemical staining for smooth muscle actin (SMA) and desmin confirmed the diagnosis leiomyoma. There was no loss of fumarate hydratase expression on immunostaining. Ultrasound of pelvis and abdomen and transvaginal ultrasound showed no apparent kidney or uterine leiomyomas. Genetic testing for HLRCC was planned.

The importance in recognizing cutaneous leiomyomas lies in being able to screen for HLRCC. Patients with HLRCC should have screening and lifelong surveillance for uterine leiomyomas and renal cell cancer. 

Samenvatting

Cutane leiomyomen zijn zeldzame, goedaardige tumoren van het gladde spierweefsel. Klinisch zijn cutane leiomyomen te herkennen als vaste, gladde, huidskleurige tot erythemateuze of gehyperpigmenteerde papuleuze noduli van 2 tot 20 mm; solitair of gegroepeerd. Vaak is er jeuk of pijn. Multipele cutane leiomyomen zijn geassocieerd met het hereditaire leiomyomatose en niercelcarcinoom-syndroom (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC). Hierbij bestaat er een predispositie voor multipele cutane en uteriene leiomyomen en niercelcarcinoom.

We bespreken een case report van een 42-jarige vrouw met een pijnlijke nodulus op de rechtertepel sinds 2 jaar. Anatomopathologisch onderzoek bevestigt de diagnose van een leiomyoom door middel van een positieve immunohistochemische kleuring voor gladde-spieractine (smooth muscle actin; SMA) en desmine. Er was immunohistochemisch geen verlies van fumaraathydratase-expressie. Een screeningsechografie van abdomen en pelvis en een vaginale echoscopie toonde geen leiomyomen ter hoogte van de nieren en de uterus. Genetische testing voor HLRCC werd gepland.  

Het herkennen en diagnosticeren van cutane leiomyomen is zowel voor de patiënt als voor de familie van belang ter opsporing van HLRCC. Bij diagnose van HLRCC kan de patiënt tijdig op uteriene leiomyomen en niercelcarcinoomgescreend worden en dan levenslang opgevolgd worden.

Literatuur

1.        Malik K, Patel P, Chen J, Khachemoune A. Leiomyoma cutis: a focused review on presentation, management, and association with malignancy. Am J Clin Dermatol. 2015 Feb;16(1):35-46.

2.        Kaddu S. Smooth muscle, adiopose, and cartilage neoplasms. In: Bolognia JL, Schaffer J V., Cerroni L, redacteuren. Dermatology. 5de dr. London: Elsevier; 2025. p. 2216–9.

3.        Newman PL, Fletcher CD. Smooth muscle tumours of the external genitalia: clinicopathological analysis of a series. Histopathology. 1991 Jun;18(6):523-9. doi: 10.1111/j.1365-2559.1991.tb01479.x.

4.        Hammer P, White K, Mengden S, Korcheva V, Raess PW. Nipple leiomyoma: A rare neoplasm with a broad spectrum of histologic appearances. J Cutan Pathol. 2019 May;46(5):343-346. doi: 10.1111/cup.13423.

5.        Llamas-Velasco M, Requena L, Kutzner H, et al. Fumarate hydratase immunohistochemical staining may help to identify patients with multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis (MCUL) and hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) syndrome. J Cutan Pathol. 2014 Nov;41(11):859-65. doi: 10.1111/cup.12396.

6.        Hansen AW, Chayed Z, Pallesen K, Codruta Vasilescu I, Bygum A. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer. Acta Derm Venereol. 2020 Jan 7;100(1):adv00012. doi: 10.2340/00015555-3366.

7.        Marcoval J, Llobera-Ris C, Moreno-Vílchez C, Penín RM. Cutaneous Leiomyoma: A Clinical Study of 152 Patients. Dermatology. 2022;238(3):587-593. doi: 10.1159/000518542.

8.        Deveci U, Kapakli MS, Altintoprak F, Cayırcı M, Manukyan MN, Kebudi A. Bilateral nipple leiomyoma. Case Rep Surg. 2013;2013:475215. doi: 10.1155/2013/475215.

9.        Cowen EW. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC). In: Connor R, redacteur. UpToDate. Wolters Kluwer; 2015.

10.      Patel VM, Handler MZ, Schwartz RA, Lambert WC. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome: An update and review. J Am Acad Dermatol. 2017 Jul;77(1):149-158. doi: 10.1016/j.jaad.2017.01.023.

11.      Dhankar N, Tomar R, Paul S, Khurana N, Neogi S. Leiomyoma of the Nipple: A Rare Entity at Rare Site. Cureus. 2024 Jun 12;16(6):e62220. doi: 10.7759/cureus.62220.

12.      Huet P, Barnéon G, Cribier B. Léiomyome cutané : corrélation dermatopathologie-dermatoscopie [Cutaneous leiomyoma: Correlation between dermatopathology and dermatoscopy]. Ann Dermatol Venereol. 2018 Feb;145(2):148-151. French. doi: 10.1016/j.annder.2018.01.003.

13.      Hammer P, White K, Mengden S, Korcheva V, Raess PW. Nipple leiomyoma: A rare neoplasm with a broad spectrum of histologic appearances. J Cutan Pathol. 2019 May;46(5):343-346. doi: 10.1111/cup.13423.

14.      Carter CS, Skala SL, Chinnaiyan AM, et al. Immunohistochemical Characterization of Fumarate Hydratase (FH) and Succinate Dehydrogenase (SDH) in Cutaneous Leiomyomas for Detection of Familial Cancer Syndromes. Am J Surg Pathol. 2017 Jun;41(6):801-809. doi: 10.1097/PAS.0000000000000840.

15.      Harvey NT, Wood BA. Is Immunohistochemical Screening of Cutaneous Leiomyomas for the Early Detection of Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome Justified? Am J Dermatopathol. 2018 Dec;40(12):939-940. doi: 10.1097/DAD.0000000000001016.

16.      Ouchene L, Udupa M, Mija LA, et al. Assessing the diagnostic metrics of cutaneous leiomyomas in hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome: An observational study. J Am Acad Dermatol. 2025 Jul;93(1):226-228. doi: 10.1016/j.jaad.2025.02.032.

17.      Schmidt LS, Linehan WM. Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2014 Jun 20;7:253-60. doi: 10.2147/IJNRD.S42097.

Citering

Citeer dit artikel als: Jakers A, Van Den Daele D, Voet G. Cutaan leiomyoom van de tepel en uitsluiting hereditair leiomyoma renaalcelcarcinoom syndroom. Tijdschr Geneesk 2026: 82 (doi: 10.47671/TVG.82.25.045).